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结直肠腺瘤癌变基因图谱绘出

2019-11-22 02:34:41 来源:健康报

  (特约记者仰东萍 通讯员周鑫)近日,北京大学第三医院付卫研究团队与北京大学汤富酬研究团队联合在国际知名学术期刊《肠道》上在线发表论文,深入探究了结直肠癌的发生发展过程,揭示了腺瘤发生和癌变过程中的重要基因突变和转录组变化特征,为结直肠癌预防、早期筛查和治疗提供了新的线索和思路。


  据了解,结直肠癌是全球范围内发病率第三、致死人数第四的恶性肿瘤,结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变,从低级别腺瘤发展为腺癌需要10年以上时间。因此,深入解析低级别腺瘤向腺癌转化的生物学机制对于结直肠癌防治有重要意义。

  家族性腺瘤性息肉病(FAP)是由APC抑癌基因胚系突变导致的常染色体显性遗传的结直肠腺瘤综合征,表现为大肠肠腔内布满大小不一的腺瘤样息肉,息肉至少在100枚以上。如不及时在肠镜下切除息肉或者手术切除相应肠管,息肉癌变率高达90%以上。FAP患者手术切除标本中有大量处于不同演进阶段的结直肠肿瘤性病变,这非常有助于阐明结直肠腺瘤的癌变过程。

  研究人员对7名FAP患者的手术切除标本进行了全基因组浅测序和全外显子组深度测序,深入研究了同一个体中不同肿瘤间的谱系发生关系及腺瘤癌变过程中的基因组变异情况。同时,对7名FAP患者及2名散发性结直肠癌患者手术切除标本中的8757个细胞进行了高精度单细胞转录组测序,构建了腺瘤癌变过程的转录组图谱,系统阐述了该过程中基因表达变化的重要特征。

  该研究发现,肉眼可见的腺瘤已处于癌变过程后期,对腺瘤的积极处理和密切随访意义重大。出现频率最高的体细胞致病突变是抑癌基因APC基因的二次失活突变,不同个体在其他致病基因突变谱上表现出强烈的个体间异质性。FAP标本大肠上皮中存在区域癌变现象,此发现对于进一步理解结直肠多发腺瘤的发生机制和临床治疗具有重要指导意义。与非FAP标本相比,在基因表达上FAP标本的癌旁上皮细胞已经表现出明显的癌变倾向,此发现进一步证实了对APC胚系突变携带人群进行密切随访的重要意义。

  该研究还揭示了腺瘤发生和癌变过程中基因表达变化的关键特征,部分解释了肿瘤细胞中糖酵解增强现象,同时表明三羧酸循环和丙酮酸代谢水平的降低是肿瘤发生过程中的最早期事件之一,可能是FAP腺瘤预防和治疗的潜在靶点。

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